L'axe corticotrope : bien sûr !... mais les autres hormones ?

Par : Pierre Arsenault Ph.D., M.D
Faculté de médecine
Université de Sherbrooke

 

Dans le dernier article nous avons discuté des effets du stress sur la douleur et en particulier sur celle des fibromyalgiques. Nous avons vu que le stress peut parfois être bénéfique (en phase aigue d'une douleur par exemple) mais que lorsqu'il se prolonge dans le temps, il devient néfaste pour l'organisme. Grâce aux travaux du célèbre et défunt scientifique québécois d'adoption, le docteur Hans Selye, nous avons appris que les glandes surrénales (petites glandes situées sur le dessus des reins) sont celles qui jouent le plus grand rôle dans la réponse au stress (voir numéro du mois de décembre 2002 sur le Stress et la fibromyalgie). Ces petites glandes produisent différentes hormones en situation de stress (douleur par exemple) et en particulier une hormone stéroïdienne : le cortisol. La cortisone, qui est administrée à des patients pour différentes raisons (dans l'asthme, dans l'arthrite rhumatoïde et dans plusieurs autres maladies) est un analogue de cette hormone endogène produite par les surrénales.

Plusieurs études démontrent que les niveaux de cette hormone sont élevés chez les patients qui sont atteints de certaines pathologies dont la dépression et le stress post-traumatique (Parker et al.2003) Au cours des dernières années, il a été démontré que le même phénomène se retrouve chez les fibromyalgiques (Neek 2002, Neek et al.1992). De plus, en réponse à un stress, il devrait y avoir normalement des augmentations considérables de cette hormone. Or, chez les fibromyalgiques, les augmentations de cette hormone sont perturbées. Dit autrement, la réponse nette est diminuée. Il semble que l'axe corticotrope (celui qui implique l'hypothalamus, l'hypophyse et la surrénale) soit perturbé. La réponse des fibromyalgiques au stress est donc considérée ''dysfonctionnelle''. Les chercheurs sont actuellement affairés à découvrir les raisons d'une telle dysfonction chez les fibromyalgiques. Il apparaît de première vue que des liens étroits existent entre cette hormone et certains centres nerveux stratégiques situés au niveau du mésencéphale (partie du système nerveux située entre le cerveau et la moelle épinière). Cette région est le siège d'interactions importantes entre le système nerveux et le système endocrinien.

Plus les recherches avancent dans le domaine de l'endocrinologie (l'étude des hormones), plus on réalise que les hormones exercent entre elles ainsi que sur différentes structures (dont le système nerveux) d'innombrables effets (stimulations, inhibitions, etc.). On sait, par exemple, que le cortisol agit sur le système nerveux central et influence la production et la libération de certains neurotransmetteurs (comme la noradrénaline et la sérotonine). Ces mêmes neurotransmetteurs agissent eux-mêmes sur la glande surrénale pour en moduler la production. Nous sommes donc en présence d'une chaîne de réactions, en équilibre précaire, sur laquelle toute perturbation, si minime soit-elle, peut engendrer des effets ''collatéraux'' (pour emprunter une expression à la mode).

Si la contribution des stéroïdes (cortisone) est reconnue dans les mécanismes de modulation de la douleur chronique, celle de plusieurs autres hormones est actuellement en voie de reconnaissance. Dans cet article nous allons présenter quelques unes des connaissances actuelles sur certaines des hormones et leur rôle potentiel dans la fibromyalgie.

La glande thyroïde et le manque d'énergie

Il existe une glande située au niveau du cou tout juste au-dessus de la fourchette du sternum mais en profondeur et qui n'est donc pas palpable (à moins d'être atteinte d'une hypertrophie glandulaire) surnommée la glande thyroïde (voir figure 1).

 

Figure 1 : A droite : situation de la glande thyroïde (base du cou, au-dessus du sternum). A gauche, un patient atteint d'une hypertrophie de la thyroïde. On note l'augmentation de volume de la portion inférieure du cou. Rare sont les patients fibromyalgiques avec une telle condition.

 

Cette glande produit une hormone très importante : l'hormone thyroïdienne. Cette hormone agit au niveau de toutes les cellules de l'organisme et participe à l'élaboration de l'énergie. Elle s'introduit au niveau des cellules en traversant les membranes cellulaires et en allant se fixer au niveau de l'ADN du noyau cellulaire ainsi que dans la mitochondrie pour stimuler la formation d'ATP (adénosine tri-phosphate), la principale source d'énergie du corps (voir figure 2).

 

Figure 2. Mode d'action simplifié de l'hormone thyroïdienne. La T4 (thyroxine) est convertie en T3 (la forme active) laquelle pénètre la cellule et se rend au niveau du noyau pour exercer la production de certaines protéines. La même hormone agit aussi au niveau des mitochondries (non-illustré) pour stimuler la production d'ATP (facteur énergétique). Légende : nucleus = noyau , target gene = segment d'ADN cible, mRNA = ARN messager, TR = récepteur à la thyroxine, cytoplasm = cytoplasme). Réf : Dexter Chun et al. 2003

Le manque d'hormone thyroïdienne provoque de la fatigue, de la constipation, des troubles de concentration et de mémoire ainsi que plusieurs autres symptômes et signes cliniques. La prévalence de l'hypothyroïdie est passablement élevée au Québec. Parmi les causes reconnues il y a les maladies auto-immunes dans lesquelles ce sont des anticorps (auto-anticorps) qui attaquent et détruisent la glande thyroïde. Le traitement consiste en une supplémentation en thyroxine de source exogène; il s'agit du synthroid que plusieurs reconnaîtront.

Il y a plusieurs années des chercheurs ont remarqués que de très nombreux fibromyalgiques souffraient d'hypothyroïdie (manque d'hormone thyroïdienne) ou possédaient des anticorps contre leur propre glande thyroïde en plus de présenter un tableau clinique de fatigue et de douleur (voir tableau 1). On a alors cru avoir découvert la cause première des malaises des fibromyalgiques. On s'est vite aperçu toutefois que d'autres explications étaient nécessaires pour expliquer l'état douloureux de nombreux fibromyalgiques et que par conséquent, l'hypothyroïdie ne représentait qu'une des causes potentielles de fibromyalgie (on parlera dans ce cas de fibromyalgie secondaire : secondaire à l'hypothyroïdie). En effet, plusieurs fibromyalgiques ne sont pas déficients en cette hormone. Les études qui font état de l'existence d'anomalies de la thyroïde chez les fibromyalgiques ou d'un rôle de l'hormone thyroïdienne dans la FM sont résumées dans le tableau 1.

Taleau 1 : Fibromyalgie et hypothyroidie

 

AUTEURS	SOURCES	DÉCOUVERTE	IMPLICATION	COMMENTAIRE PERSONNEL
Aarflot T, Bruusgaard D.	Scand J Prim Health Care. 1996 Jun;14(2):111-5	Certains patients fibromyalgiques ont des anticorps anti-thyroïdiens	Ceci semble confirmer qu'il existe des sous-groupes de FM	La notion de sous-groupes de patients est une évidence incontournable
Garrison RL, Breeding PC.	Med Hypotheses. 2003 Aug; 61(2):182-9	Possibilité d'une résistance interne à la thyroxine chez les FM	Cette hypothèse, si confirmée, conduirait à de nouvelles pistes de recherches et de traitements	On retrouve un phénomène similaire dans le diabète où il y a résistance à l'insuline et où il faut prescrire de l'insuline
Neeck G, Riedel W.	J Rheumatol. 1992 Jul;19(7):1120-2.	Les FM répondent plus rapidement à une stimulation de TRH	Cela pourrait traduire une anomalie de la glande thyroïde elle-même	Il faudra identifier les mécanismes responsables de cette réponse avant de conclure
Carette S, Lefrancois L	J Rheumatol. 1988 Sep;15(9):1418-21	La prise d'hormone thyroïdienne améliore la condition des FM	Cette observation va dans le même sens que les travaux de Garrissson et al	Même commentaire que dans la 2e case ci-haut
Wilke WS, Sheeler LR, Makarowski WS.	J Rheumatol. 1981 Jul-Aug;8(4):626-31.	Amélioration de la condition de FM sans hypothyroidie évidente avec suppléments d'hormone thyroidienne	Idem à ci-haut	Idem à ci-haut

Bien que tous les fibromyalgiques ne soient pas atteints d'hypothyroïdie, il est du devoir du médecin de toujours contrôler, au moyen d'une analyse sanguine, les niveaux d'hormones thyroïdiennes circulantes. Une correction apportée à ce problème peut améliorer considérablement la condition de certains(es) patients(es). Certaines études suggèrent même (cf tableau 1) qu'une résistance à l'hormone thyroïdienne pourrait exister chez les fibromyalgiques et ce, malgré des niveaux circulants normaux de thyroxine (l'hormone thyroïdienne). Les tests qui sont demandés par le médecin pour exclure une hypothyroïdie vraie peuvent inclure les suivants : dosage de la TSH (ou TSH ultra-sensible) (+/-) T4 (thyroxine) (+/-) anticorps anti-thyroidiens ( +/-) anticorps anti-microsomiaux.

Les hormones sexuelles

Au cours de la dernière décennie, nombreux sont les travaux qui ont identifiés un rôle pour les hormones sexuelles dans la modulation de la douleur. Les cliniciens avaient déjà remarqués les grandes différences qui existent entre la perception qu'on les individus de la douleur mais également que de telles différences existaient aussi entre hommes et femmes (Fillingim RB 2000).Ces études ont été maintes fois rapportées lors de conférences et dans des livres scientifiques au cours des dernières années (Fillingim RB 2000). Le fait que plusieurs pathologies (migraine, arthrite rhumatoïde, fibromyalgie, etc.) sont plus importants chez la femme, que leurs manifestations sont plus fréquentes à certains moments du cycle menstruel et qu'elles sont plus prévalentes à certaines périodes de la vie sont des indices intéressants qu'il existe un rôle hormonal dans la modulation de la douleur (Fillingim RB 2000).

Dans de récentes recherches réalisées chez le rat, nous avons démontré que le fait d'enlever les ovaires à des rates (et donc de les priver d'oestrogènes et de progestérone) augmente la réponse nociceptive (la réponse à une petite douleur induite). De la même manière, la castration chez le rat mâle abaisse les seuils de tolérance à la douleur. Ainsi, des mâles castrés et des femelles gonadectomisées se comportent tout à fait de la même manière eut égard à la douleur. De toute évidence, les hormones sexuelles jouent un rôle dans la modulation de la douleur.

De récents essais cliniques ont confirmés cette hypothèse (Teitelbaum J 1998).En effet, en administrant des petites doses de testostérone à des femmes fibromyalgiques, on s'est aperçu que la douleur était atténuée. Les chercheurs qui ont réalisés cette étude ont opté pour la testostérone plutôt que les oestrogènes et progestatifs sans doute parce qu'aucune différence dans les niveaux de ces hormones n'a été noté chez les femmes fibromyalgiques lorsque comparées avec des femmes contrôles (que ce soit pré- ou post-ménopause) (Akkus S et col. 2000). Chez l'homme, lorsque les niveaux de testostérone sont rétablis grâce à l'administration de testostérone, la réponse à la douleur est souvent améliorée.

Ces informations sont également corroborées par le fait que des hommes souffrant d'hypoandrogénisme (manque de testostérone) suite à la prise prolongée d'opioïdes (dérivés de la morphine) seraient potentiellement améliorés cliniquement par une supplémentation hormonale (Daniell HW.2002, Robert LJ 2002).

Il y aurait donc un avenir du côté des traitements hormonaux dans plusieurs conditions douloureuses. Toutefois, d'autres essais cliniques sur de grands nombres de sujets seront requis avant qu'on assiste à l'arrivée de l'hormonothérapie dans le traitement de la douleur dans les cliniques. Les pratiques cliniques reposent sur des études scientifiques sérieuses, de qualités, répétitives et significatives. Ensuite vient la publication de guides de pratique. Il faut pour l'instant rester prudent en ce qui a trait au traitement hormonal tant et aussi longtemps que les doses optimales ne seront pas établies.

Les hormones hypothalamiques et hypophysaires

Jusqu'à maintenant nous avons discuté de quelques hormones qui pourraient jouer un rôle dans la modulation de la douleur. Il existe un très grand nombre d'hormones dans notre corps et il ne nous serait impossible de les présenter toutes dans le cadre de ce texte. Toutefois, certaines de ces hormones ont attirées l'attention des chercheurs au cours des dernières années et nous croyons intéressant de vous présenter quelques unes des nouvelles leçons issues des travaux de ces chercheurs. Parmi les hormones étudiées se retrouve celles produites par des centres nerveux situés à la base du cerveau (l'hypothalamus et l'hypophyse) (voir figure 3).

 

Figure 3. L'hypophyse et les principales glandes du corps humain. Les différentes hormones produites par l'hypophyse sont mentionnées sur cette illustration. Légende : GH = hormone de croissance, FSH= hormone folliculostimuline, LH= hormone lutéinisante, ACTH : hormone corticotropine, TSH = hormone thyrostimuline).

 

L'hypophyse, la glande maîtresse de tout l'organisme, produit plusieurs hormones : l'hormone de croissance (GH), l'hormone corticotrope (ACTH), l'hormone thyréotrope (TRH), les gonadostimulines (FSH et LH) et plusieurs autres. Nous ne discuterons ici que des deux premières.

- L'hormone de croissance (GH)

L'hormone de croissance est produite par la région antérieure de l'hypophyse (voir figure 3). Elle est devenue extrêmement populaire au cours des années 90' quand on l'a associé à la «fontaine de Jouvence». En effet, on a cru que cette hormone pourrait représenter la solution au vieillissement. Toutefois, l'euphorie de cette période est maintenant passée. L'hormone de croissance ne peut à elle seule assurer «l'éternité»!

Pour les fibromyalgiques, l'intérêt de l'hormone de croissance relève de ses fonctions «régénératrices». En effet, l'hormone de croissance est celle qui stimule la production par le foie d'intermédiaires de croissance connus sous le nom de «facteurs de croissance semblables à l'insuline» (insulin-like growth factors ou ILGF) à cause de certaines ressemblances avec la molécule d'insuline. On connaît plusieurs de ces facteurs (ILGF-1, ILGF-2, etc.). L'ILGF-1 intervient lors du sommeil et participe à la réparation et à la régénération des fibres musculaires.

Or, cet ILGF-1 est diminué dans les urines et dans le sérum des fibromyalgiques (Dessein PH et col 1999, McCall-Hosenfeld JS 2003). Rien d'étonnant quand on sait que le sommeil des fibromyalgiques est nettement perturbé. On a donc pensé que tout le problème des fibromyalgiques pouvait relever de cette anomalie. Des injections d'hormone de croissance ont donc été tentées. Comme les niveaux de GH sont souvent inférieurs à la normale chez les fibromyalgiques (Bennett RM 2002), cette approche apparaissait prometteuse Les résultats n'ont toutefois pas été aussi concluant qu'espéré. Seulement 68% des fibromyalgiques ont démontrées une amélioration de leur condition clinique. Aujourd'hui, la majorité des études histologiques (en microscopie) publiées montrent que les muscles des fibromyalgiques ne sont pas différents de ceux de patients sédentaires. C'est une raison de plus pour recommander aux fibromyalgiques de s'adonner à un programme d'exercices physiques progressifs et adaptés. Les professionnels de la santé savent que ce n'est pas facile à réaliser avec la douleur mais ils connaissent les résultats à long terme de tels exercices (amélioration du sommeil, sentiment de reprise de contrôle de son corps, meilleure disposition émotionnelle, etc.).

- L'hormone corticotrope (ACTH) et le facteur de libération de l'hormone corticotrope (CRF)

L'hormone corticotrope est celle qui agit sur les glandes surrénales pour stimuler la production de cortisol. Cette hormone est elle-même libérée par l'hypophyse grâce à un facteur produit dans l'hypothalamus (un centre nerveux à la base du cerveau). Ce facteur est le CRF. On commence à l'étudier de plus en plus dans les laboratoires de recherche sur la douleur. On croit qu'il pourrait jouer un rôle dans la modulation de la douleur. C'est un facteur intéressant parce qu'il est formé d'une molécule mère qui porte aussi en elle les fameuses «endorphines». Or, si endorphines et cortisol ne fonctionnent pas normalement dans le système des fibromyalgiques, se pourrait-il que le problème ait ses racines dans cette molécule-mère? Une question qui demeure pour l'instant sans réponse mais qui fait l'objet de recherches intensives.

D'autres hormones : brève discussion

Le système nerveux et le système endocrinien sont deux systèmes en étroite relation qui permettent le maintient de l'homéostasie (équilibre intérieure). Toutefois, les années 80' et 90' nous ont montré que ces deux systèmes ne sont pas indépendants et qu'ils agissent aussi sur un troisième système lui-même très riche en facteurs hormonaux : le système immunitaire. En effet, les cellules du système immunitaire produisent elle aussi des facteurs chimiques que l'on appelle des cytokines qui constituent en soi des équivalents hormonaux. On connaît maintenant un grand nombre de ces cytokines et on sait que certaines agissent sur les mécanismes qui modulent la douleur. Certaines de ces cytokines sont produites par des cellules situées dans le système nerveux central (les cellules gliales qui étaient pendant longtemps considérées comme simple cellules de soutient du système nerveux!) , notamment au niveau de la moelle épinière, et pourrait être impliquées dans le processus de la douleur des fibromyalgiques. Il serait trop long de décrire davantage ce sujet dans cet article et nous réservons donc le prochain numéro à la description des connaissances actuelles sur ces cytokines et leurs effets.

Il est donc maintenant clair que la douleur des fibromyalgiques n'est pas que «neurologique». Le phénomène de la douleur est un phénomène neurologique, endocrinien, immunitaire et psychologique. On pourrait le qualifier comme appartenant au domaine de la «psychoneuroimmunoendocrinologie». Il s'agit d'une immense «casse-tête» pour lequel nous découvrons et assemblons les pièces unes à unes. Mais à la différence de bien des «casse-têtes», celui-ci n'est pas statique mais dynamique. Il est en mouvement. Il répond à l'environnement. Il dépend du contexte. Il dépend du tempérament aussi. Il est conditionné par la génétique, les expériences de vie, la détermination, les croyances, les attentes et bien d'autres facteurs encore! Même s'il porte le même nom, il est pourrait être différent d'un fibromyalgique à l'autre. D'ailleurs il semble de plus en plus certain qu'il existe des sous-groupes de fibromyalgiques. Ceci expliquerait pourquoi il n'existe aucune recette universelle au traitement de la fibromyalgie à ce moment-ci. Quand les sous-groupes de patients seront connus, il sera plus facile de recommander un traitement plus spécifique.

Conclusion

L'avènement des techniques d'ingénierie génétique, d'amplification génique et de plusieurs autres techniques de biologie moléculaire a ouvert la porte à la découverte de nombreux mécanismes endocriniens jusque là inconnus. L'accès à des techniques radiologiques sophistiquées telle que la résonance magnétique fonctionnelle permet également d'étudier les réponses du cerveau dans différentes conditions. La connaissance des interactions entre les hormones et les systèmes nerveux et immunitaire est aussi une avancée importante. Il arrivera le jour où nous connaîtrons les principales pièces du «casse-tête» et où nous pourrons identifier celles qui sont anormales. Cela guidera mieux nos interventions thérapeutiques. Il faut garder espoir! L'avenir n'est pas si sombre! De nouvelles molécules dont l'efficacité est supérieure arriveront bientôt sur nos marchés. En restant actif physiquement et mentalement, et grâce aux nouvelles percées scientifiques, la fibromyalgie devrait être un jour contrôlée et peut-être même vaincue!

Prochain numéro : Les hormones du système immunitaire : lien possible avec la fibromyalgie ?

Références :

1- Aarflot T, Bruusgaard D. Scand J Prim Health Care. 1996 Jun;14(2):111-5
2- Akkus S, Delibas N, Tamer DM. Rheumatol 2000, 39:1161-1163.
3- Bennett RM. Curr Rheumatol Rep. 2002 Aug;4(4):306-12.
4- Carette S, Lefrancois L. J Rheumatol. 1988 Sep;15(9):1418-21.
5- Daniell HW. J Pain. 2002 Oct;3(5):377-84.
6- Dessein PH, Shipton EA, Joffe BI, Hadebe DP, Stanwix AE, Van der Merwe BA. Pain. 1999
Nov;83(2):313-9.
7- Fillingim RB. Progress in pain research and management. Vol 17. IASP. 2000.
8- Garrison RL, Breeding PC. Med Hypotheses. 2003 Aug;61(2):182-9
9- Geenen R, Jacobs JW, Bijlsma JW. Rheum Dis Clin North Am. 2002 May;28(2):389-404.
10- McCall-Hosenfeld JS, Goldenberg DL, Hurwitz S, Adler GK. J Rheumatol. 2003
Apr;30(4):809-14.
11- Neeck G. Ageing Res Rev. 2002 Apr;1(2):243-55.
12- Neeck G, Riedel W. J Rheumatol. 1992 Jul;19(7):1120-2.
13- Parker KJ, Schatzberg AF, Lyons DM. Horm Behav. 2003 Jan;43(1):60-6.
14- Roberts LJ, Finch PM, Pullan PT, Bhagat CI, Price LM. Clin J Pain. 2002 May-
Jun;18(3):144-8.
15- Teitelbaum Jacob. Multidisciplinary approaches to Fibromyalgia. Anadem Publishing.1998.
16- Wilke WS, Sheeler LR, Makarowski WS. J Rheumatol. 1981 Jul-Aug;8(4):626-31.

Publié par Louise Rochette
Email: LouiseRochette@gmail.com